яичники плохо отвечают на стимуляцию

“Слабый” ответ в программах ЭКО: современный взгляд на проблему

Термин “овариальный резерв” характеризует запас ооцитов в яичниках женщины.

Наряду с перечисленными методами существуют дополнительные тесты, позволяющие уточнить функциональное состояние яичников – определение ингибина В, тесты с гонадотропинами (гонадотропин-рилизинг гормоном). Однако, как правило, функциональные тесты, являясь дорогостоящими и создающими нагрузку на работу яичников, не вносят значимый вклад в диагностику и зачастую приводят к появлению функциональных кист.

Причины слабого ответа у пациенток старшего репродуктивного возраста

Как правило, под старшим репродуктивным возрастом понимают возраст 35-37 лет и старше. Чем старше становится женщина, тем меньше запас яйцеклеток в яичниках. Наличие регулярного менструального цикла не является достоверным признаком запаса яйцеклеток и способности к зачатию, а отражает лишь гормональную функцию яичников. Снижение репродуктивного потенциала может наблюдаться задолго до возраста менопаузы.

Скорость старения репродуктивной системы определяется преимущественно генетическими факторами. Предположить время наступления менопаузы у дочери можно на основании ее семейного анамнеза (характер менструального цикла и время менопаузы у матери и бабушки). Также на время наступления менопаузы могут влиять факторы окружающей среды, наличие гинекологических и соматических заболеваний. Например, установлена связь активного курения и более раннего истощения яичников – в среднем на 0,9 года раньше.

Причины слабого ответа у пациенток молодого возраста

Таким образом, слабый ответ на стимуляцию можно предполагать в следующих случаях:

Развитие методики витрификации позволяет замораживать и сохранять ооциты у пациенток в молодом возрасте. В будущем, вероятнее всего, популярность этого метода будет возрастать у женщин, откладывающих рождение детей на более поздний период.

Источник

Бедный ответ яичников: патогенез, диагностика, новые методики терапии.

Автор: Сорвачева М.В

В литературе встречаются различные данные о частоте распространения «бедного» ответа яичников. Так, при стимуляции овуляции у 20—30% больных в первом лечебном цикле не удается обеспечить созревание более 3 фолликулов или даже получить их вообще.

Также не существует единой классификации бедного ответа яичников. Ряд авторов полагает, что диагностировать бедный ответ у пациентки можно после единично зарегистрированного сниженного ответа на стимуляцию (Burger et al.,2000, A.P. Ferraretty et al.,1999). Однако существуют и другие мнения, что такой диагноз следует применять по отношению к женщинам, у которых «бедный» ответ регистрировался не менее чем в двух последовательно проведенных циклах ЭКО с применением указанной дозы гонадотропинов (К.Ю.Боярский, 2000, G.Ardiles et al.,1998).

По данным последнего кохрейновского мета-анализа «бедный» ответ яичников – один или комбинация нескольких факторов: небольшое количество фолликулов при ультразвуковом сканировании (менее 2 или менее 5 по данным разных авторов), концентрация эстрадиола при индукции овуляции 100-660 пг/мл, количество полученных ооцитов (менее 3 или менее 6), возрастной фактор, концентрация ФСГ в раннюю фолликулярную фазу 6,5-15 мМЕ/мл (Ferraretti AP et al.,2011).

Существуют несколько основных причин сниженного ответа яичников на индукторы фолликулогенеза. Одна из наиболее частых – повреждение яичников, механическое или ятрогенное (резекция яичников). Тактика дальнейшего ведения пациентки зависит от причины резекции (фолликулярная киста, киста желтого тела, поликистозные яичник), а также от объема оперативного вмешательства. Серьезные повреждения овариального резерва имеют место при резекции яичников по поводу эндометриоидных кист, особенно с двухсторонней локализацией и/или при рецидиве эндометриоза яичников. В этих случаях значение имеет как объем оставшейся функционально полноценной ткани яичников, так и качество получаемых ооцитов, т.к. эндометриоз оказывает многофакторное негативное воздействие на репродуктивную функцию женщины. Кроме того, овариальный резерв значительно истощается после 35 лет (К.Ю.Боярский, 1996, Burger C.W. et al.,2000), а также при эндокринных нарушениях (гиперпролактинемия, гиперандрогения) (К.А.Яворовская, 1998).

Однако «бедный» ответ яичников встречается и в группе женщин до 35 лет, с нормальным овуляторным циклом, интактными яичниками, нормальными базальными концентрациями гонадотропинов и без признаков гормональных нарушений. Частота такого варианта, по некоторым данным, достигает 20% (К.В.Краснопольская, 2003, 2004).

Кроме того, не стоит забывать о группе пациенток с преждевременным истощением яичников, такие пациентки имеют мутации гена FMR1 и являются группой риска по развитию «бедного» ответа яичников.

Таким образом, все имеющиеся литературные данные, рассматривающие проблемы «бедного» ответа, до настоящего времени не позволяют составить объективного представления о частоте его форм с учетом причин.

Существует множество способов диагностики «бедного» ответа яичников: ультразвуковое сканирование с фолликулометрией, определение концентрации эстрадиола, ингибина В, антимюллерового гормона (R.Tan et al.,2011).

Существует множество схем стимуляции овуляции, однако они не всегда подходят для пациенток со сниженным ответом яичников. Попытки модифицировать протоколы стимуляции яичников у таких женщин многочисленны.

1 использование агонистов/антагонистов гонадотропин-рилизинг гормонов

2 использование контролируемой индукции овуляции (гонадотропины, кломифенцитрат)

3 андрогенная терапия для стимуляции образования рецепторов к ФСГ, увеличения числа антральных и преантральных фолликулов и для стимуляции суперовуляции (Feignberg et al.,2009)

4 адъювантная терапия (стероиды, прогестагены, оральные контрацептивы)

5 экспериментальные методики – инъекции фетальных мезенхимальных стволовых клеток

6 добавление к традиционным протоколам гормона роста на 2 или 3 день стимуляции (Venetis CA et al.,2010)

Наиболее неизученной и интересной проблемой на сегодняшний день является терапия мезенхимальными стволовыми клетками. Этот вопрос актуален как с медицинской, так и с биологической и этической точек зрения. На сегодняшний день существуют единичные отечественные исследования в данной области и небольшое число зарубежных работ, посвященных данному вопросу.

Известно, что во время периода закладки эмбриона экстрагонадальные примордиальные клетки заселяют целомический эпителий гонад, в дальнейшем уже яичниковые стволовые клетки продуцируют «вторичные» герминогенные и гранулезные клетки. Недостаток герминогенных или гранулезных клеток способствует развитию преждевременного истощения яичников, несмотря на наличие первичных яичниковых клеток. Последние в перинатальном периоде дифференцируются в клетки, подобные фибробластам и образуют белочную оболочку яичника.

Bukovsky A. показал, что яичниковые стволовые клетки присутствуют в юношеском, зрелом возрасте и при наступлении менопаузы. In-vitro данные клетки способствуют формированию новых ооцитов. Автор полагает, что обновленные таким образом клетки яичника могут быть использованы для аутологичной трансплантации и последующего ЭКО у пациенток с преждвременным истощением яичников. Данный опыт был успешно реализован экспериментальным путем.

Jin X et al. выделили из культуры яичниковой ткани у крыс белок SCF (stem-cell factor), который отвечает за формирование примордиальных фолликулов и влияет на их раннее развитие. При использовании ПЦР авторы показали, что терапия SCF стимулировала фактор роста фибробластов (bFGF) в ооцитах. При инактивации данного белка отмечался ингибиторный эффект SCF на экспрессию рецепторов ФСГ. Таким образом, ученые выявили, что на ранних этапах фолликулогенеза SCF стимулирует ооциты и увеличивает секрецию эстрогенов, в результате чего снижается дифференцировка клеток гранулезы, ответственных за более позднее развитие фолликула.

Li W.N. et al. провел экспериментальную трансплантацию мезенхимальных стволовых клеток мышей. Было показано, что при интраперитонеальном введении данных клеток мышам с поврежденными яичниками ткань яичника восстанавливалась, возможно, вследствие сокращения апоптоза клеток гранулезы.

Стоит отметить опыты S.Komarova et al., которые также использовали введение мезенхимальных стволовых клеток, однако не при «бедном» ответе, а при опухолях яичников. К стволовым клетками прикреплялись специальные антитела, которые были специфичны для данного вида опухоли, к клетках erbB2. В результате проведенного эксперимента авторы сделали вывод, что таргетное применение мезенхимальных клеток при опухолях яичников повышает эффективность клеточной терапии.Кроме того, введение данных клеток позволяло улучшить функцию яичников у мышей, перенесших курс химиотерапии. Также было показано, что сами клетки путем паракринной регуляции вырабатывали вещества, восстанавливающие ткань яичника.

Cho SW et al. успешно показали, что введение мезенхимальных клеток мышам, перенесшим овариоэктомию, замедляет остеорезорбцию, повышает минеральную плотность костной ткани и снижает остеопороз.

Kezele P. et al. в своей статье проанализировали связь мезенхимальных и эпителиальных клеток фолликула, которая становится определяющей для формирования первичного, а затем и доминантного фолликула. Взаимодействия двух пулов клеток являются наиболее важными для образования всего фолликулярного аппарата яичника.

Существуют два основных фактора роста – мезенхимальный фактор роста кератиноцитов (KGF) и эпителиальный фактор роста kit лиганда (KITL), эти факторы взаимодействуют при созревании антральных фолликулов. Авторы статьи предположили, что KGF способсвует росту примордиального фолликула в первичный. Экспериментально было установлено, что оба эти фактора способствуют образованию друг друга по методу положительной обратной связи; было выявлено, что KGF экспрессировался на мезенхимальных клетках (предшественники тека-клеток) и стимулировал клетки гранулезы для выработки KITL. Эксперимент показал, что KGF способствовал развитию первичных фолликулов из примордиальных.

Таким образом, мезенхимальные стволовые клетки являются «пластичными» фибробластоподобными клетками, способными дифференцироваться в остеогенные, адипогенные и хондрогенные клетки, а также в эпителиальные и нейроэктодермальные клетки. Кроме того, была доказана их способность мигрировать в очаг воспаления, повреждения или опухолевого процесса.

Все указанные свойства данных клеток, возможно, обеспечат им широкое применение в репродуктивной медицине, в частности при «бедном» ответе яичников, и решат множество репродуктивных задач. Однако, учитывая множество этических моментов, и недостаточное количество данных, необходимы дальнейшие рандомизированные исследования этого вопроса.

Источник

Слабый ответ на стимуляцию в цикле ЭКО

На сегодняшний день в 7-24% циклов ЭКО наблюдается плохой ответ яичников на стимуляцию. Среди пациентов старше 38 лет этот показатель выше, что объясняется старением яичников и снижением овариального резерва. Задача врача-репродуктолога в таких случаях ― найти и устранить причину неудач, а также подобрать наиболее эффективный протокол ЭКО.

Что такое плохой ответ яичников?

Плохая реакция яичников — состояние, при котором в ответ на стимуляцию овуляции в цикле ЭКО у женщины вырабатывается недостаточное количество яйцеклеток.

Критерии диагностики слабой реакции яичников на стимуляцию:

Также учитывается пиковый уровень эстрадиола, который оценивают после цикла стимуляции яичников.

Термин «плохой ответ на стимуляцию» обычно касается женщин, которые прошли не менее 2 циклов стимуляции суперовуляции, в каждом из которых созревало менее 5 фолликулов, а пиковый уровень эстрадиола составил менее 500 пг/мл после триггерного укола ХГЧ.

Факторы риска слабого ответа в программе ЭКО

Плохую реакцию яичников на гормональную терапию можно диагностировать после попытки стимуляции. Но есть и другие моменты, которые помогают спрогнозировать реакцию женщины на лечение. Это дает возможность адаптировать протокол к особенностям пациента прежде, чем приступить к работе.

Наиболее важные факторы, указывающие на высокую вероятность низкой реакции яичников:

Если в прошлом у женщины уже были попытки гормональной стимуляции яичников, нужно учитывать результативность попыток.

Причины «бедного ответа»

Основными причинами плохого ответа яичников на стимуляцию являются:

Чем опасен плохой ответ яичников?

Конечная цель каждого цикла ЭКО — стимулировать выработку большого числа фолликулов со зрелыми яйцеклетками, чтобы, по крайней мере, одна из них могла дать жизнеспособный эмбрион. Именно по этой причине плохая реакция яичников негативно сказывается на результатах ЭКО — недостаточное количество ооцитов, способных к оплодотворению, снижает шансы на успешную беременность и увеличивает вероятность отмены переноса эмбриона.
Плохой ответ часто приводит к тому, что полученные яйцеклетки отличаются низким качеством, что ставит под угрозу жизнеспособность эмбрионов в лаборатории и увеличивает количество осложнений для женщин.

К счастью, пациенты с плохим ответом имеют несколько вариантов решения своей проблемы.

Лечение андрогенами

После плохого ответа в цикле ЭКО пациенту рекомендуют прием андрогенов. Это спровоцирует созревание нескольких яйцеклеток. Лечение заключается в использовании трансдермальных или пероральных форм тестостерона, хотя эффективность этих препаратов в лечении плохой реакции на стимуляцию еще не доказана.

Короткий протокол ЭКО

При плохом ответе яичников на стимуляцию врач разрабатывает индивидуальное лечение, цель которого — повысить шансы на успех. Как всегда, главная задача доктора — получить несколько яйцеклеток. В таких случаях широко используют «протокол-вспышку», или короткий протокол.

В коротком протоколе прием агонистов гонадотропин-рилизинг гормонов начинают на второй день того же цикла, в котором запланирована пункция яичников. В первые три дня введения агониста происходит пик выброса ФСГ и ЛГ из гипофиза. Это усиливает эффект других гормонов, вводимых извне. Как результат — у женщины созревает нужное количество яйцеклеток.

Накопление и витрификация ооцитов

Для максимального увеличения количества извлеченных яйцеклеток и, следовательно, повышения шансов на получение жизнеспособного эмбриона, врач может предложить выполнить несколько циклов стимуляции. Ооциты, извлеченные в каждом цикле, замораживают при сверхнизких температурах до тех пор, пока не будет собрано нужное количество биологического материала. Затем яйцеклетки размораживают и оплодотворяют в искусственных условиях или с помощью ИКСИ.

Донорство яйцеклеток

Иногда плохой ответ яичников на стимуляцию становится причиной отмены нескольких циклов ЭКО. Лучший вариант для таких пациентов — использование донорских ооцитов, которые жертвуют молодые здоровые женщины. Донорский материал оплодотворяют спермой партнера в лаборатории.

Донорство яйцеклеток широко используется для лечения бесплодия у женщин старшего репродуктивного возраста. Нужно понимать, что качество ооцитов с возрастом ухудшается, и это еще один повод использовать донорский биологический материал.

Часто задаваемые вопросы

Чтобы оплодотворить более одной яйцеклетки в одном цикле ЭКО, яичники стимулируют при помощи препаратов для лечения бесплодия. Требуемое количество ооцитов зависит от используемой техники. Для обычного ЭКО может быть достаточно 2 яйцеклеток, тогда как для ИКСИ их должно быть не менее 10. Часто из-за разных причин у некоторых пациентов реакция яичников неадекватна. Как результат врач получает менее 5 ооцитов. В таких случаях можно обратиться к следующим стратегиям:

Окончательное решение зависит от индивидуальных особенностей каждой пары.

Источник

Особенности стимуляции возрастных женщин

ПРОБЛЕМА «БЕДНОГО ОТВЕТА» ЯИЧНИКОВ НА ОВАРИАЛЬНУЮ СТИМУЛЯЦИЮ ГОНАДОТРОПИНАМИ В ПРОГРАММАХ ЭКО У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ВОЛНУЕТ СПЕЦИАЛИСТОВ ВСЕГО МИРА НА ПРОТЯЖЕНИИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВРЕМЕНИ. АКТУАЛЬНА ДАННАЯ ПРОБЛЕМА ПРЕЖДЕ ВСЕГО ВСЛЕДСТВИЕ УВЕЛИЧЕНИЯ ЧИСЛА ЖЕНЩИН СТАРШЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА, ОБРАЩАЮЩИХСЯ В ЦЕНТРЫ ВРТ С ЦЕЛЬЮ ОБРЕТЕНИЯ СЧАСТЬЯ МАТЕРИНСТВА. ДОЛЯ ТАКИХ ПАЦИЕНТОК ДОСТИГАЕТ ПОЧТИ 40%.

У большей части пациенток имеет место быть «бедный ответ» (poor или low)(БОЯ) – ослабленная реакция яичников на индукторы фолликулогенеза. «Бедным ответом» также можно назвать недостаточную реакцию яичников на введение даже больших доз (> 450 МЕ) гонадотропинов, когда в схемах стимуляции не удается обеспечить рост и созревание более трех фолликулов размером > 17 мм, что приводит к переносу неселекционированных эмбрионов, снижению частоты наступления беременности или же прерыванию лечебного цикла при наличии в эмбрионах очевидных дефектов раннего эмбриогенеза (отсутствие дробления, морфологические дегенеративные признаки).

Критерии ESHRE working group (Bologna criteria, 2011) для определения категории женщин с «бедным ответом» (два критерия из трех):
— поздний репродуктивный возраст (старше 40 лет) или другой фактор развития БОЯ;
— предшествовавший «бедный ответ» яичников (3 и менее ооцитов при обычном протоколе стимуляции яичников);
— биохимические и/или ультразвуковые признаки снижения овариального резерва.

ПРИЧИНЫ «БЕДНОГО ОТВЕТА»

— возраст (истощение запаса фолликулов в яичниках и возрастание частоты встречаемости дегенеративных форм ооцитов, в которых могут обнаруживаться деформация и лизис структурных компонентов, фрагментация и вакуолизация ядра и другие визуально определяемые признаки клеточной дегенерации, а также существенно увеличивается риск анеуплоидии);
— резекция яичников (следует подчеркнуть, что во всех случаях, когда после выполнения резекции яичников сохранены антральные фолликулы, уровень фолликулостимулирующего гормона не достиг критических значений и женщина менструирует, необходимо проводить программу ЭКО и добиваться наступления беременности);
— повторные операции на органах малого таза (нарушение нормальной архитектоники сосудистой сети, ухудшение условий для нормального роста и созревания фолликулов; таким пациенткам целесо¬образно незамедлительно проводить программу ЭКО);
— наружный генитальный эндометриоз.

ПРЕДИКТОРЫ «БЕДНОГО ОТВЕТА»

— возраст пациентки (> 35 лет);
— число антральных фолликулов (5–7 фолликулов – возможен «бедный ответ», требуется более высокая стартовая доза гонадотропинов; до 5 фолликулов – предполагается «бедный ответ» на стимуляцию, высокий риск отмены цикла на дотрансферном этапе);
— антимюллеров гормон (вне зависимости от дня менструального цикла) (0,5–1 нг/мл – вероятен «бедный ответ», 17 МЕ/л – очень плохой ответ на стимуляцию);
— ингибин В на 2–5 день менструального цикла (менее 40–45 пг/мл);
— объем яичников менее 8 см3.

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ «БЕДНОМ ОТВЕТЕ»

— гестагены;
— оральные контрацептивы;
— препараты заместительной гормональной терапии;
— эстрогены в лютеиновую фазу предыдущего менструального цикла;
— «андрогенный прайминг» (при тестостероне

Источник

Синдром пустых фолликулов

Процедура ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение) — это современный и многоэтапный процесс, который позволяет получить беременность и ребенка в тех случаях, когда физиологическое наступление беременности невозможно. При проведении экстракорпорального оплодотворения могут возникать проблемы, одной из которых является синдром пустого фолликула.

Что такое синдром пустых фолликулов

Может ли фолликул быть пустым? Синдром пустых фолликулов — это патологическое состояние, которое возникает при проведении протокола экстракорпорального оплодотворения, при котором после пункции фолликулов в фолликулярной жидкости не обнаруживается яйцеклеток.

При физиологическом состоянии женской репродуктивной системы фолликулы растут, созревают, в них формируется зрелая яйцеклетка. При стимуляции овуляции таких фолликулов может быть несколько (от двух до двадцати и более). После пункции в протоколе экстракорпорального оплодотворения из каждого фолликула получают фолликулярную жидкость, в которой присутствуют ооциты. Если же при пункции фолликулы пустые, то есть, в них нет половых клеток женщины, тогда можно говорить о присутствии синдрома пустых фолликулов.

Впервые такое состояние было выявлено врачом-репродуктологом Каролиной Калам в 1986 году. Именно этот специалист разделил синдром пустых фолликулов на два вида: истинный и ложный синдром пустых фолликулов.

Причины пустых фолликулов

Почему в фолликуле нет яйцеклетки? Точных причин, почему возникает пустой фолликул без яйцеклетки, на данный момент нет. Существует несколько предположений, которые могут привести к соответствующим нарушениям в репродуктивной системе женского организма.

Как диагностируют синдром пустых фолликулов?

Может ли быть фолликул без яйцеклетки быть выявлен заранее?

Экспертное мнение врача

К сожалению, пустой фолликул диагностировать до пункции нельзя ни проведением измерений базальной температуры, ни при помощи ультразвукового исследования. Диагноз ставится только на основании изучения фолликулярной жидкости после проведения процедуры его пунктирования.

Некоторые специалисты настаивают на том, что синдром пустых фолликулов не является отдельным заболеванием, а лишь следствие каких-либо патологий.

Чтобы диагностировать истинный синдром пустых фолликулов, необходимо исключить причины, которые могли бы повлиять на формирование такого состояния:

Терапия при синдроме пустых фолликул

Если диагностировано отсутствие фолликулов в яичниках, необходимо предпринимать меры для выявления влияния факторов и причин такого состояния, а в последующем исключить их воздействие на организм женщины. После этого проводится повторная гормональная нагрузка на яичники с последующей повторной пункцией фолликулов.

Если же и при повторной процедуре в фолликулярной жидкости не обнаруживается ооцитов, тогда необходимо предпринимать следующие меры:

Синдром пустых фолликулов не является приговором. При грамотном подборе гормональной стимуляции и исключении всех факторов риска наступление беременности в протоколе ЭКО не заставит себя долго ждать. Ведь истинный синдром пустых фолликулов встречается достаточно редко.

Что делать, если нет яйцеклеток даже после применения всех мер?

Если были выполнены все рекомендации и в итоге нет ооцитов в фолликуле или нет фолликулов в яичниках, то современные вспомогательные репродуктивные технологии могут помочь вам в обретении счастья материнства.

В современных центрах есть криобанки, в которых вы сможете подобрать донорские яйцеклетки. Сотрудники центра помогут подобрать клетки от такого донора, который имеет максимальные фенотипические (внешние) сходства с вами.

У вас есть вопросы? Проконсультируйтесь с нашими опытными врачами и эмбриологами.

Источник